今天給大家分享一篇反應結晶如何做大粒徑的文章——來自中國臺灣國立中央大學Hung Lin Lee等人撰寫的《Size Enlargement by Semibatch Reactive Crystallization with Varying Reactant Addition Methods and Reaction Kinetics: The Study of Dicumarol》，講述 雙香豆素 的反應結晶過程。

https://doi.org/10.1016/j.cherd.2024.07.027

    雙香豆素是一個治療 血栓、感染、腫瘤 等疾病的藥物，利用 4-羥基香豆素（4-HC） 與 甲醛 在水中縮合反應得到，如下圖所示：

    原工藝制備得到的產(chǎn)品粒徑較小（1~5μm），導致過濾、干燥困難。為提高產(chǎn)品的粒徑，改善生產(chǎn)操作流暢性，作者對該工藝進行了優(yōu)化。

研究過程：

    作者認為現(xiàn)工藝得到的產(chǎn)品粒徑小，是因為反應速率 和 結晶速率 均較大。產(chǎn)品在反應溶劑中溶解度太小，導致過飽和度太大時，析出小顆粒。作者考慮，反應溶劑需要對產(chǎn)品有一定能溶解度，在反應時候不析出，而通過后期降溫析晶（即改“反應結晶” 為 “反應-冷卻結晶”）。

1. 溶解度測量

    測量 4-HC（原料） 和 雙香豆素（產(chǎn)品）在不同溶劑中的溶解度，如下圖所示：

    從上圖可以看出：① 原料的良溶劑有：EA、MTBE、丁酮、THF、DMA、丙酮、二氧六環(huán)、DMAc、丁醇、異丙醇、苯甲醇、乙腈、DMF、乙醇、DMSO 和 甲醇；

   ② 產(chǎn)品的良溶劑只有：氯仿 和 DMAc。

     作者考慮，原料首先需要在“良溶劑”中溶解，確保反應可以進行。其次，反應溶劑對產(chǎn)物需要有一定溶解度，以達到“反應不析出、降溫析出”的目的。

    綜上所述，加上產(chǎn)品溶解度在DMAc中隨溫度變化明顯，作者選擇 DMAc 作為反應、結晶溶劑。

2. 初期實驗操作

    將 2.2g 原料 溶解在 200mL 的DMAc中，攪拌溶解后，升溫至60℃后，加入 1N的 37%甲醛溶液。反應結束（沒有固體析出），降溫至20℃析出固體，攪拌1h后過濾、漂洗、烘干。

    改進后，產(chǎn)品的粒徑從 5μm 提高到 100μm，如下圖所示：

   但改進后的工藝有一個致命的缺點——收率低（只有7.8%，理論有54%），而且析晶時間需要8h以上（未反應完的原料作為雜質存在，導致析晶速度慢 且  不完全）！

   作者嘗試滴加10倍的反溶劑加快晶體析出，但收率沒有得到太大提升，且粒徑卻變得十分小，故舍去該方法。

3. 改進后的操作

    考慮到產(chǎn)品在母液中濃度一致的情況下，可以增加投料量（提高產(chǎn)品濃度），進而提高一次收率。

    作者將 4-HC 的投料量分別增加到3倍、4.5倍 和 6倍，即6.6g/9.9g/13.2g 的原料投入到 200mL 的DMAc 中，攪拌溶解后，升溫至60℃后，加入 1N的 37%甲醛溶液（滴加后期會有產(chǎn)品析出）。反應結束，降溫至20℃，析晶1h后過濾、漂洗、干燥。

    作者采取了下列4種甲醛滴加方式，如下圖所示：

     改進后，產(chǎn)品的收率大幅度提高，基本與原工藝相當；析晶時間也大大縮短（12h 到 4.5h）。

4. 改進后的結果

① 粉體質量方面

   如下圖所示，實例4中得到的晶體流動性最好（休止角、卡爾系數(shù)均最小）；

    同時發(fā)現(xiàn)，改進后五個實驗得出來的成品粒徑均遠高于原工藝的5μm；其中實例4中的產(chǎn)品 粒徑也最大。

② 紅外、晶型方面

    從結果來看，改進后的產(chǎn)品，紅外、晶型與市售產(chǎn)品一致；

③ 實例4粒徑最大的原因分析

    作者監(jiān)控了滴加過程中，原料、產(chǎn)品在體系中的濃度，如下圖所示：

    在首次加入甲醛操作后，產(chǎn)品在體系中進入結晶“亞穩(wěn)區(qū)”，此時體系過飽和但未析出晶體；

    隨著第二次甲醛的加入，產(chǎn)品進入“不穩(wěn)定區(qū)”，析出晶體。產(chǎn)品在溶液中的濃度回落至“飽和”水平；

    養(yǎng)晶45min后（從75min 到 120min），按照 0.3mL/10min 的速度滴加甲醛，使晶體逐漸生長。

    作者認為，該實例中的粒徑最大、粉體流動性最好，主要是 反應速率 和 結晶速率 匹配得最好。

A key synergistic relationship between reaction kinetics and crystallization driving force was noticed in our reactive crystallization system.

   而小弟覺得，在首次析出固體后（體系變渾濁），需要停止滴加，通過養(yǎng)晶以讓析出的固體消耗體系中殘存的過飽和度（避免后續(xù)滴加過程過飽和度太大，析出大量晶核）。后續(xù)通過控制滴加速度，使 反應速率 和 晶體生長速率匹配。

    【小弟總結】很多 API （如抗生素的鈉鹽）最后一步需要用到反應結晶來純化，而改善晶體粒徑、流動性的關鍵在于如何配對好 反應速率 和 結晶速率 之間的關系（當然也需要考慮 晶核數(shù)量、攪拌速度 的影響）。在《重磅！如何提高頭孢呋辛鈉的穩(wěn)定性 及 粉體質量！》一文中，天大的老師們就是通過對 溶劑、反應溫度 的篩選，以控制過飽和度，達到制備出粗顆粒、晶型穩(wěn)定的產(chǎn)品。

     本文提到的，篩選出合適的溶劑（對成品溶解度高的），避免產(chǎn)品在反應過程中過快的析出，是提高粒徑的關鍵。

     希望本文對大家有所幫助。